Podregion chełmsko-zamojski zamieszkiwało w 2015 r. 636 541 mieszkańców, co stanowi 29,7% ludności woj. lubelskiego i 1,7% ludności Polski. Liczba ludności w podregionie stale się zmniejsza. W 2015 roku spadła w stosunku do 2014 o 3594 mieszkańców, czyli o 0,55%. Największy spadek zanotowano w powiecie hrubieszowskim, krasnostawskim i w mieście Chełm – o 0,9%.